高血压合并代谢综合征的降压药物选择

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来源：中国实用内科杂志

作者：李玉明，杨宁

高血压患者合并代谢综合征（MS）是临床中经常面对的问题。这些患者往往有多个危险因素和靶器官损伤的聚集。2013年欧洲心脏学会及欧洲高血压学会（ESC /ESH）高血压指南再次强调应整合血压、糖尿病、脂代谢异常、肥胖、无症状性器官损害及临床并发症来评估总心血管风险。MS被定义为某个体同时存在下列心血管危险因素，包括肥胖、高血压、糖代谢异常和脂代谢异常。我国成人MS诊断标准如下：腰围男性≥90cm，女性≥85cm；血压≥130/85mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或有高血压病史；三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L；空腹血糖≥6.1 mmol/L，糖负荷2h血糖≥7.8mmol/L，或有糖尿病史。满足上述3项者即可作出诊断。多项研究显示，MS患者的心血管风险显著升高，与非MS患者相比，MS患者的10年心血管风险升高86%，10年缺血性卒中风险升高1.41倍。MS有多种不同的表现形式。我国MS以肥胖、高血压合并血脂异常以及肥胖、高血压合并糖代谢异常最为常见，分别占全部MS人群的53.7%和30.5%。

针对合并MS的高血压患者这一特殊群体，除需要基础的生活方式的改变外，在降压的药物选择方面也有着特殊性。

一、高血压与MS的病理生理机制

高血压和MS有着共通的病理生理机制，它们都是由环境和遗传两因素共同作用的结果。内皮功能不良是包括高血压、动脉粥样硬化在内的心血管疾病病因之一，这些疾病又都是以胰岛素抵抗为特征的。胰岛素抵抗是2型糖尿病、肥胖等代谢紊乱的标志之一，而这些代谢紊乱疾病又是以内皮功能不全为特征的。胰岛素抵抗参与到高血压和MS发生发展的各个环节。同时，在这些疾病的发生发展过程当中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）发挥着重要作用。多项研究已经证明，RAAS激活和胰岛素抵抗是相互促进的恶性循环。在MS的发病过程中，这二者相互作用，共同促进MS的各个组分的发生和进展。

二、合并MS的高血压患者何时启动药物治疗及降压治疗目标

中国高血压指南2010修订版指出：中国人群目标血压为140/90mmHg。对于高血压合并糖尿病的患者，降压治疗的目标值为130/80mmHg，如果合并肾脏损害，血压控制要求将更加严格。这与之前的美国及欧洲指南的推荐是一致的。但是，最近的欧洲及美国指南就这一标准进行了调整，认为旧版指南中的上述建议缺乏充分临床依据，为心血管风险水平增高的高血压患者进行更为严格的血压控制可能不会使患者更多获益。

2013年ESH/ESC高血压指南指出，在总心血管（CV）风险处于高水平时，即使高血压在1级范围内，也建议使用药物降低血压。该指南指出，对于糖尿病患者，降压目标：140/85 mmHg，其他均为140/90 mmHg。

2014美国成人高血压指南（JNC8）指出：60岁以上人群的目标血压为150/90mmHg，60岁以下人群目标值为140/90mmHg，包括糖尿病和肾脏病患者。血压>140/90 mmHg即考虑启动降压药物治疗，并将血压控制在此值以下。

三、降压药物对MS的影响

2013年ESH/ESC高血压指南指出，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂都是MS和糖耐量异常的相对禁忌证，指南认为这两类药物可能引起胰岛素抵抗，增加糖代谢异常的发生风险。这与2009年ESH/ESC高血压指南再评价的观点是一致的。Griess等在一项大规模研究中证实（12550例），接受β受体阻滞剂治疗的高血压患者较对照组发生糖尿病的风险升高28%。Elliot等通过一项纳入22项临床研究、143153例患者的荟萃分析证实，以初始利尿剂治疗作为参照，五大类降压药物治疗患者的新发糖尿病风险由高到低的排序为：β受体阻滞剂、安慰剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻断剂（ARB），它们的新发糖尿病的比值比（OR）分别为0.90、0.77、0.74、0.67和0.57。也就是说，在五大类降压药物中利尿剂和β受体阻滞剂的新发糖尿病风险更高。很多研究证明新发糖尿病患者的远期心血管风险高于无糖尿病的患者。新发糖尿病对于远期心血管预后的影响也是考虑MS患者降压方案的重要出发点。

研究发现，ACEI/ARB有改善胰岛素抵抗的作用。Furuhashi等在19例高血压合并胰岛素抵抗的患者中观察了ACEI（替莫普利）和ARB（坎地沙坦）治疗2周的作用。结果显示：治疗后患者的脂联素水平、血压水平显著降低。Fogari等在91例肥胖高血压患者中开展的研究发现，与非洛地平相比，缬沙坦显著降低体内稳态模型评估的胰岛素抵抗指数，改善胰岛素抵抗。目前认为，ACEI/ARB改善胰岛素抵抗的机制主要包括:（1）扩张微血管和使新血管床开放，骨骼肌血流量和血流速度增加，使胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加，从而使得胰岛素水平降低；（2）Ang II与AT1受体结合进而干扰胰岛素磷脂酰肌醇3激酶/Akt（PhosphatidylInositol3kinase/Akt，PI3K/Akt）信号转导途径，造成胰岛素抵抗，ARB可以阻断这一过程；（3）改善脂肪组织的胰岛素抵抗。除了上述研究，Salim等开展的心脏预后预防评估研究（HOPE）还证实雷米普利治疗组的新发糖尿病风险较安慰剂降低33%。大规模糖尿病预防研究——那格列奈和缬沙坦治疗糖耐量受损的预后研究（NAVIGATOR）证实，与安慰剂相比，缬沙坦使糖耐量受损患者的新发糖尿病风险显著降低14%。

另外，ACEI/ARB还被证实可以有效改善MS患者经常合并的靶器官损伤，例如白蛋白尿等肾脏损伤。高血压和蛋白尿都是肾脏预后不良的独立危险因素，有研究显示，基础蛋白尿每升高1g/d，肾功能减退的相对危险性增加39%，随访中蛋白尿每升高1g/d，相对危险性增加35%。RAAS及激肽释放酶-激肽系统在慢性肾脏损伤的发病机制中具有重要意义。RAAS系统中的Ang II作为其中的重要成分不仅产生血液动力学效应，尚存在不依赖于血液动力学的多种效应，在肾脏病领域主要表现为通过转化生长因子β（TGF-β）促进各种肾脏固有细胞增殖，促进炎症细胞浸润与吞噬、黏附，促进肾小球细胞外基质增多等。Ang II能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ACEI与ARB阻断了Ang II的效应，故能减少尿蛋白的滤过。另外，ACEI与ARB可抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质（ECM）蓄积，延缓肾纤维化进展，这些肾脏的保护作用都是独立于降压机制之外的。美国国家肾脏基金会指南指出，ACEI和ARB在降压、减少蛋白尿和延缓肾功能衰竭方面疗效相当。

一些大型临床试验也证实了ARB或ACEI对肾脏的保护作用。ESPIRAL试验对241例原发性肾脏病伴血清肌酐进行性增加进行了随机、开放、多中心研究，随访3年以上。结果显示，福辛普利（10~30mg）组终点事件发生率为21%（硝苯地平组36%），福辛普利组蛋白尿减少57%（硝苯地平组7%），福辛普利组显著减少肌酐增倍，使需要透析的危险性下降44%。与钙拮抗剂等药物的对照研究表明，在血压控制在相同水平情况下，ACEI的降蛋白尿作用更显著，提示ACEI具有不依赖于降压的降蛋白尿效应。RENAAL研究是ARB治疗2型糖尿病肾病的大型临床试验，也是惟一有亚洲人群参加的此类试验（亚裔占17%），研究对象为29个国家250个中心的1513例2型糖尿病和蛋白尿患者，随访4年。研究结果显示，氯沙坦可使血清肌酐（Sc）翻倍的危险性下降25%；终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的危险性下降28%；ESRD或死亡的危险性下降20%。氯沙坦组与对照组相比，蛋白尿下降35%，综合终点的危险性下降16%。MARVAL研究则对332名有微量白蛋白尿伴或不伴高血压的2型糖尿病患者随机给予缬沙坦或氨氯地平，证实在血压控制相同程度下，缬沙坦比氨氯地平在减少2型糖尿病患者的微量白蛋白尿方面更有效。

钙离子拮抗剂（CCB）是通过选择性的与钙通道相结合，使钙通道开放数目减少，阻止钙离子进人细胞内，从而使血管平滑肌松弛，血管扩张，外周阻力减少，血压下降，达到降压的目的。研究表明，CCB对糖、脂代谢无不良影响，可选择性地用于治疗MS疾病群中的高血压、冠心病等，有利于降低胰岛素抵抗，保护血管内皮功能及肾脏功能，降低新发糖尿病的发病率，控制冠心病的发病因素。INSIGHT试验结果显示高血压合并2型糖尿病患者，在硝苯地平控释片合并用药，使血压控制良好，糖尿病患者受益程度比血糖正常者大。Hope及LIFT试验也证明了氨氯地平没有增加糖尿病的危险，氯沙坦和雷米普利都有降低糖尿病风险的作用，说明高血压合并糖尿病的患者，CCB与ACEI或ARB合用可以提高其治疗效果。

四、合并MS的高血压患者起始用药如何选择

对于合并MS的高血压患者的用药选择，不同的指南给出不同推荐。

中国高血压指南2010修订版指出：对于高血压合并MS的患者，降压药物主要推荐ACEI或ARB，也可以使用二氢吡啶类CCB和保钾利尿剂，慎用β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂。

ESH/ESC高血压指南建议:MS的降压治疗应当以阻断RAAS为首选方案，在此基础上可以加用钙离子拮抗剂或者低剂量噻嗪类利尿剂。

JNC8指南提出：噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI和ARB四大类药物作为初始治疗药物，可单独或联合使用；β受体阻滞剂退出一线，降至四线，与螺内酯同等地位。与欧洲和中国指南不同，JNC8指南对糖尿病患者没有优先推荐RAAS阻断剂，而是四种都可以。JNC8指南建议，非黑人高血压患者（包括糖尿病患者）可首选噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB治疗，黑人高血压患者（伴或不伴糖尿病）首选噻嗪类利尿剂与CCB。慢性肾病患者（无论是否伴糖尿病）应首选ACEI或ARB治疗。

高血压合并MS患者的降压药物的选择，是临床中值得关注的话题，尚有许多问题缺乏循证医学证据。在临床实践中，必须强调个体化的血压管理，指南是原则，但不是具体方案，只有针对性强的个体化治疗才能使患者获益。

来源：中国实用内科杂志  2015年1月第35卷1期