射血分数正常的心衰（HFPEF）：一种符合常理的方法

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来源：医脉通

引 言

射血分数正常的心力衰竭（HFPEF）的诊断与治疗对临床医生来说是一个挑战。医生必须能正确理解HFPEF，明确评估患者的流程，启动针对患者个体化及强调阻滞疾病进展的治疗方案。

ACC/AHA/HFSA和ESC均有对慢性心衰（包括HFPEF）的相应指南，2009年欧洲舒张性心衰研究小组针对HFPEF提出了详细的诊断策略（图1）。与慢性收缩性心衰不同，没有明确降低HFPEF死亡率的治疗策略。尽管多种药物治疗策略是针对HFPEF的，但均未增加生存率。然而药物干预能改善其他终点，包括再住院率、活动耐量和生活质量。因此，HFPEF的治疗被降级为治疗影响疾病进展的合并疾病。应用标准心衰治疗却缺乏死亡率的临床获益引发了争论，即HFPEF是单独的临床疾病还是在心衰的疾病谱之外。然而，这些争论有助于规范未来学术方向的形式和内容。

图1 EDHF小组提出的HFPEF诊断流程

注：标准要求既有心衰的症状，又有心脏舒张功能和（或）心脏重构的客观检查。A=晚期（心房）二尖瓣流速；Ard-Ad=肺静脉的心房波到二尖瓣心房波的时间差；b=顺应性；E=左室舒张早期快速充盈二尖瓣流速；E’=早期二尖瓣组织多普勒流速；LVEDP=左室舒张末压力；LVEDVI=左室舒张末容量指数；mPCWP=平均肺毛细血管楔压；t=舒张时间常数

命名（系统命名法）

理解任何疾病状态的核心是对该表型有一致的称谓。在过去的25年时间里，可看到针对该状态描述的变迁，最近研究者确定了两个名称：HFPEF和舒张性心衰（DHF）。DHF描述的是与罹患这种心衰的患者相关的生理状态；的确可同时存在轻微的收缩功能异常，在收缩功能降低的同时可见类似的舒张功能异常。心血管专家和心脏生理学家对不同形式心衰细微差别有足够的理解，可快速鉴别出引起舒张功能异常和心衰的心脏生理功能障碍。但是大多临床医生面对心衰体征和症状、客观检查异常（例如侵入性导管或心脏超声多普勒）提示或已明确“舒张功能障碍”时，就不能否认该患者无DHF。而患者先前的临床状态（表1）也存在舒张功能障碍的表现，因此使DHF易于混淆。HFPEF则未明确舒张功能状态（尽管针对舒张功能特殊检查存在异常），但也包括了轻微收缩功能异常的临床表现。HFPEF如合并多种传统的非心血管状态（年龄、性别、贫血、肾功能不全等），则提示临床风险高，因此HFPEF应心脏生理功能异常为干预。我们将这种临床状态描述为HFPEF。

表1 需要与HFPEF鉴别的多种疾病的心血管、临床和心脏超声特点

注：AVA=主动脉瓣口面积；SEM=收缩期喷射样杂音；EROA=二尖瓣有效反流口面积；LV=左室；RA=右心房；RV=右心室；TDI=组织

病例报告 一名75岁的非裔美国女性，患高血压多年，体型肥胖，20世纪80年代因非霍奇金淋巴瘤接受蒽环类药物化疗和腹部放疗，目前诊断心衰。主诉为体力下降、活动后气短和偶发夜间阵发性呼吸困难数月。体格检查：颈静脉明显充盈（12cm），无法触及心尖冲动，未闻及S3及杂音，外周水肿2级。患者强调尽管应用氨氯地平每日10mg，但仍有1级高血压，开始应用氢氯噻嗪25mg，每日1次。

HFPEF的定义和诊断

HFPEF的诊断要求有心衰的表现，同时心脏收缩功能接近正常和被证实的舒张功能异常。本例患者有一些心衰的体征和症状（表2）；然而，未进行心脏结构、功能或血流动力学的评估来确定心衰或区分HFPEF及射血分数降低的心衰（HFREF）。活动后气短、体力下降和水肿常见于多种非心脏疾患，如贫血、甲状腺功能减退、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、睡眠呼吸暂停。在这个病例中，详细的多普勒超声心动图有益于诊断或缩小确定心肺症状原因的范围。详细的二维超声心动图（2DE）及多普勒在评价心衰中是I类推荐。诊断HFPEF的标准要求有对心脏结构和功能（舒张和收缩）的客观评价。其他可缩小鉴别诊断范围和有助于针对性治疗的临床评估包括全血细胞计数、基础代谢状态、甲状腺功能、心电图、肺动脉导管检查（PAC）和胸侧位片、利钠肽（BNP）。要特别提醒读者的是，在无临床症状患者中不加选择地应用生物标志物如BNP的价值。BNP升高在多种疾病状态不具有提示风险价值，因此除非临床上有心肺相关的症状，否则BNP对心衰诊断的敏感性和特异性均降低。在不同文献中BNP正常范围变化较大，而且观察到不同的年龄、性别、种族、体型和肾功能，BNP也是不同的。根据这些评估所提供的病例，并不能确定HFPEF的诊断。

表2 目前心衰的3个诊断标准

注：欧洲心脏学会标准要求同时存在临床症状和心脏功能不全的客观表现。

2周后，患者因乏力加重、虚弱、血压偏低（血压为90/55mmHg）、与基线（1.5mg/dL）相比肌酐增高（2.6mg/dL）和低血钾（2.5mg/dL）于别的医院诊治。医师给予停用降压药物和静脉应用1L生理盐水，同时补钾。肾功能得到改善，48h后出院，出院后继续服用氨氯地平10mg qd。 7d后，患者因急性发作的气短憋醒，需要紧急治疗，在去急诊室的途中进行了气管插管。因高血压急症（血压为210/110mmHg）和急性肺水肿被收入CCU。实验室检查显示Bun/Cr=48/2.7，BNP为1309 ng/mL，血红蛋白为10.2 g/L，肝功能和甲状腺功能正常。12导联心电图显示新发的心房颤动，心室率132次/分，非特异性T波改变（图2 A和B）。紧急给予静脉利尿剂，地尔硫䓬和硝酸酯类，并进行经食道超声（TEE）指导下的电转复，在24h内拔除气管插管。心脏标志物轻度升高，转复前Tnl为2.1。 图2 （A）初始的ECG，（B）转复后的ECG

HFPEF的急性期临床表现、评估和管理

HFPEF和HFREF的急性期临床表现是一致的，即使是有经验的临床医生，凭借床旁物理检查、实验室检查或胸部X线片也不能将两者区分开。不同心衰类型的临床表现可以相同，与HFREF相比，HFPEF常发生在高龄，多为合并高血压和心房颤动的女性。症状多种多样，可从进行性活动耐力下降（活动时气短）到如该病例中的急性肺水肿。其通常发生在合并其他疾病时，如难以控制的高血压、心肌缺血和心房颤动、感染和贫血相关的心动过速。HFPEF患者中最常见的是高血压合并左室肥厚（LVH），可观察到左心室壁张力增加、室壁松弛障碍、顺应性降低和慢性充盈压增高等有害反应。窦性心律的患者中，心房收缩可增加30%的心室充盈，生理性异常是可以耐受的。失去了心房对心室充盈的贡献（如心房颤动），合并快速心室率时，舒张期充盈时间缩短，致使出现心室充盈压力升高和心衰的症状。一般来说，舒张功能异常时要维持窦性心律以尽量减轻症状。举例来说，在淀粉样变的患者中，可表现为舒张功能极度异常（松弛性，尤其是顺应性），无法耐受心房颤动常为终末期表现，可在数周到数月后死亡。另外，任何生理状态（如疼痛、贫血、缺氧、心肌缺血等）相关的心动过速可导致舒张期充盈时间减少，影响急性和慢性HFPEF的治疗。与控制心室率相比，维持正常的窦性心律并不能改善长期死亡率。然而，在本病例中经食道超声指导下的转复心律使心动过速得以控制，保持窦性心律下的生理状态。

总的来说，急性心衰的管理先从诊断策略开始，评估容量和灌注状态。我们提倡Forrester分类，它对HFPEF和HFREF均起作用（图3）。大多数有心衰症状的住院患者被认为容量增加但灌注正常）。然而没有建立优化管理急性心衰（HFPEF或HFREF）的标准，针对Forrester III级的治疗应包括减少容量（如静脉利尿剂）和扩张血管。可选择的扩张血管药物种类很多，鉴于许多HFPEF患者有肾功能不全，我们建议应用无肾功能急性损伤的药物。在该病例中静脉应用硝酸酯类药物有几个作用：扩张静脉及动脉，以分别减轻前、后负荷，并改善冠脉血流储备以减轻心肌缺血，应用剂量范围较大，易于滴定且副作用可预测。其他调节NO旁路的方法包括硝普钠和奈西利肽，但因治疗剂量和中毒剂量范围窄而应用受限。同时，临床医师应评估并努力逆转可能促进急性恶化的相关因素。作者也建议关注心律失常、心肌缺血、缺氧和焦虑/疼痛。在严重的临床状态时应用无创正压通气和气管插管通气支持，以保证充足的氧供给。阿片类镇痛药物在多种心血管疾病中的应用受到质疑，然而，谨慎的应用于心衰是很有效的。尽管急性心衰的管理不需要行2DE及多普勒检查，但在患者的容量状态不确定或患者临床表现为心源性休克时是很关键的。

图3 心衰的初始表现可应用修正后的Forrestor分类标准评估。对充血和灌注的临床评估允许将患者分入三大类。那些表现为暖且湿表象是心衰患者的最常见的表现（HFPEF=91%，HFREF=72%）。

2DE显示左室中度肥厚，心房轻度增大，收缩功能正常，舒张功能不全3级和中度肺动脉高压，无明显的血管或心包异常。心肌灌注显像显示可逆性前壁灌注缺失。右心和左心导管检查显示无明显冠状动脉疾病。

目前HFPEF的诊断标准

欧洲心脏病学会的舒张性心衰小组建议HFPEF的诊断需要3个关键组成：

1. 有充血性心衰的症状和体征（表2）；

2. 左室收缩功能正常或轻度异常（定义为LVEF＞50%，左室舒张末容量指数＜97 mL/m2）；

3. 左室舒张功能不全（左室松弛，充盈或硬化度异常）。可通过无创性（经胸心脏超声）或有创性（心导管）检查获得。

在此后的2d，该患者间断静脉应用利尿剂，并开始加用ARB，第四天出院。出院"周后患者再次就诊，主诉乏力、精神差、食欲差、轻度水肿。实验室检查包括BUN/Cr、血钾、血红蛋白接近基线水平，BNP 305ng/dL。回顾病历记录显示其未接受心衰管理方面的教育（如谨慎饮食、监测生命体征或体征/症状），未对其活动能力进行评估，患者也不理解其药物治疗。 患者再次因心衰发作住进老年机构进行保守治疗。当发现其正在应用3种改善睡眠的药物、两种非甾体类抗炎药物和一种可待因类止痛剂时（用药后出现恶心），给予精简药物。患者接受了多学科团队的评估，包括营养师、内科医师和社会工作者。并开始内科治疗，主要针对步态稳定性和行走能力，尽管饮食控制但其食欲改善了。社会工作者评估后发现患者2年前丧偶，有孤独感，独自生活，也没有工作、电话，而且是文盲，在没有帮助下不能阅读药物标签。在院期间进行夜间氧饱和度和心动过时，发现严重的阻塞性睡眠呼吸障碍，开始CPAP治疗。优化药物治疗包括坎地沙坦、呋塞米、螺内酯（每天1片），使血压得到了很好的控制。患者出院后与女儿生活在一起，并且加入了院外心衰患者计划以便继续关注相关活动和心衰教育。入院后7d患者进入到向家庭过渡的心衰中心，在那里明确了以医院管理为基础的治疗，包括药物、实验室检查、物理检查及基础医疗或针对心脏病的医疗。2周后再次去见其主管医师时，条理清晰，理解熟悉她的药物和饮食控制。患者正在恢复体力，没有任何乏力、气短症状及水肿体征。老年社会工作者帮助她加入了当地的老年中心使其再次融人社会。

表3 针对HFPEF相关并发症的长期治疗分类

注：符号提示针对疾病的长期治疗效果；获益、中性和无效（分别标记为+、/和-）。总的来说，ACEI或ARB对大多数心血管疾病是获益的，应视为初始治疗的选择。

HFPEF的靶向治疗

肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活对心肌的直接效应包括：心肌细胞肥大和间质纤维化，促进了HFPEF基质的进展。另外，患有高血压、糖尿病、肾功能不全、冠脉疾病和心房颤动的患者的RAAS调节异常。因此正在研究降低RAAS活性的药物。一些随机临床试验已经针对RAAS进行靶向研究，例如，PEP-CHF研究、CHARM-Preserved研究、I-PRESERVE研究、香港舒张性心衰研究及TOPCAT研究等。

交感神经系统

持续的神经激素激活是心衰的病理特征。Kitzman及其同事研究表明HFPEF患者与年龄匹配的对照组相比神经激素水平明显上调，与疾病匹配的SHF队列结果类似。与之相似，HFPEF患者神经激素的增高与疾病的严重程度、活动耐量和其他心血管检测结果相关。交感神经系统的慢性上调是通过去甲肾上腺素和多种肾上腺素能受体相互作用介导的，表现为数种心血管疾病：高血压、左心室肥厚、心肌缺血、心房颤动、收缩性心衰。实际上，β受体阻滞剂是治疗HFPEF各种并发症的基石，对ACC/AHA定义的心衰B、C、D期患者是I类推荐。还没有一项真正的大规模的β受体阻滞剂治疗HFPEF的临床研究。

多种多样的治疗

有症状心衰的特征是充血，无论是急性还是慢性心衰最常用的药物治疗是利尿剂和硝酸酯类。利尿剂和硝酸酯类均主要通过联合降低前后负荷而减轻中心血管充血。另外改善静脉容量有助于改善左室功能，使得压力-容量关系的顺应性更佳。然而，没有针对这些药物对HFPEF的作用进行研究的随机临床试验，在ACC/AHA/HFSA指南中建议应用这些药物治疗HFPEF。应该在利尿治疗时仔细检测，防止血容量显著降低和低灌注。不建议对有窦性心律、射血分数正常的患者用地高辛。

也许HFPEF并发症中最未得到治疗的就是睡眠呼吸异常（SDB）。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的管理对HFPEF并发症及后续症状的控制有改善作用。值得指出的是，在小规模研究中显示应用持续正压通气可改善心血管功能及其他替代终点，但目前尚无针对HFPEF人群的研究。

HFPEF患者的最一致和常见的症状是活动耐力下降，致使生活质量下降和体质变差。限制活动量的生理性因素包括变时功能不良、心脏输出减少、外周骨骼肌功能障碍、舒张功能不全的级别和运动诱发的中心充盈压力异常。这些观察的推论是基于运动训练可使得上述每种因素获益，尽管存在已知的HFPEF并发症，运动训练也可以作为一种能影响心肺异常状态的治疗性干预手段。心脏外骨骼肌因素导致疲劳在所有事件中也起了重要作用，因此临床试验设计可扩展到包括HFPEF的人群。

HFPEF的新兴治疗

由于缺乏传统心衰疗法死亡率获益的临床试验，HFPEF的靶向治疗受到质疑。同时，新的研究加深我们对心衰及无论心脏功能如何舒张期重要性的理解。实际上，在描述心衰为射血分数降低或保留的心衰时，人口学资料和心脏重构检测结果指向两种不同的方向，的确这些显然不同的疾病有着难以区分的急性临床表现，都具有同样的慢性心肺异常，使得所有心衰症状出现静息状态或HFPEF患者运动时，心脏充盈压不能保持在低水平。

西地那非是一种5-磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5i），临床应用为改善勃起功能障碍，其作用机制、临床疗效和在多种心血管疾患中的安全性，使其在HFPEF的作用重新被评估。

变时功能不良和传统的通过Frank-Starling机制增加心输出量失败是HFPEF患者中主要的病理生理改变。另外，对高血压、舒张功能不全及HFPEF的患者进行组织多普勒和2D斑点追踪超声心动图检查，可见区域性或暂时性同步。通过这些事实，可以认为心内起搏器包括双心室起搏器也许对HFPEF有治疗效果。是否频率应答型双心室起搏可以作为HFPEF的治疗策略还需进一步的研究。

对HFPEF患者进行血清学检测，可在心肌非结构水平评价胶原类型、含量及组成。金属蛋白酶的组织抑制物（TIMP）介导的金属蛋白酶（MMP）的不同激活，以及成肌纤维细胞的神经激素激活，已经引发了对HFPEF患者中细胞外基质改变的关注。这些变化的净效应包括从更好的胶原顺应性和更少纤维化的状态变得更僵硬，结果使心腔顺应性降低。在慢性血流动力学损伤到长期的结构蛋白如胶原的形成中均存在非酶变化，这是通过高级糖化的最后产物（AGE）交联完成的。胶原AGE在心脏和血管水平的累积与HFPEF的表现相关。

小 结

HFPEF是一些阵发的并持续存在的并发症的终末产物，这些并发症增加老化的心血管系统负担，最终表现出心衰的症状。HFPEF有特殊的高危人群，其中主要为老年人，除了患有多种控制不佳的合并疾病外，还面临与社会脱节、认知缺陷和衰弱等问题。

目前，没有哪种治疗证实可使HFPEF患者的死亡率获益，指南强调症状控制，对于高血压采用利尿剂基础上的药物治疗。不同的研究用以理解与心脏结构和功能相关的变化不同，缺乏针对生理状态的一致认识。很明确引起心肺症状的最终途径源于舒张功能异常引起的中心循环压力增高。对于HFPEF患者，很可能针对延缓合并疾病发展为明显心衰的治疗强度决定了心衰的发病率和疾病的预后。我们提倡对HFPEF进行针对性的详细的多普勒超声心动图评价，同时关注心血管和非心血管疾病的治疗。将来HFPEF的治疗将依赖于老年人群多种合并疾病不断发展的变化，形成统一的院前研究模式，产生新的健康传递方式以及新的靶向治疗干预手段。

本文内容节选自《心力衰竭病例精粹解析》（天津科技翻译出版有限公司出版）。医脉通已获得出版社授权。欲了解更多内容，请阅读原版书籍。