ACS后双抗治疗：应该持续多久？

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来源：医脉通

现行指南推荐，急性冠脉综合征（ACS）患者在植入药物涂层支架后至少进行12个月的双抗治疗。然而，若干临床试验对12个月以上的双抗治疗进行了评估，本篇综述将对延长双抗治疗的利弊进行分析。

近年来，经皮冠脉介入治疗（PCI）技术不断革新，这也伴随着双抗治疗研究的进展。氯吡格雷及更新的药物出现之后，若干研究发现双抗治疗有助于预防大血管缺血并发症。这些发现最终成为了指南推荐至少双抗12个月的依据——I级推荐（应予以治疗）、B级证据水平（限于受评估人群）。但是延长双抗治疗至12个月以上并无非常有效的证据，直到近期的双抗治疗（DAPT）研究阐明了这一热点话题。现在，我们将对目前已有的冠心病二级预防中双抗治疗的最佳持续时间证据进行汇总。

ACS与支架血栓中的血小板

ACS起始于易损斑块的破裂或侵蚀，其后是血栓阻塞血管，这都与血小板粘附、激活和聚集相关。短暂的阻塞会导致不稳定心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），完全阻塞则会导致ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。

支架血栓与血管闭塞性缺血并发症发生机制中的血小板聚集非常明显，所以抗血小板药物在一级和二级心血管事件预防中都具有重要作用。

经皮介入、再狭窄与支架血栓

对于很多患者而言，PCI是首选的血运重建方法，例如紧急治疗STEMI与无ST段抬高型ACS患者，部分伴有稳定性缺血症状者也可选择PCI治疗。经皮血运重建技术已由最初的球囊血管成形发展为裸金属支架、药物涂层支架，但这些技术均与围术期和术后血栓风险相关。

球囊血管成形术与血管内膜损伤有关，可刺激弹性血管收缩及平滑肌细胞增殖，导致再狭窄。裸金属支架可减少血管收缩相关的再狭窄发生率，但仍有可能发生支架内再狭窄。这种局限性非常重要，因为积极的抗凝治疗对此类急性与亚急性支架血栓效果并不理想，而且抗凝治疗会增加大出血并发症并延长住院时间。在ISAR与STARS试验发现双抗治疗可以控制支架血栓之后，植入支架已成为了主流的治疗方式。

药物涂层支架（涂以抗增生及抗炎症聚合物）能够通过抑制初始血管平滑肌增殖显著减少支架内再狭窄。但是它们仍与晚期和极晚期（支架植入后40个月）支架血栓相关。可能的机制是支架贴壁不良与聚合物涂层导致的炎症性过敏反应。第二代药物涂层支架应用了更薄的合金骨架及生物相容性更好的聚合物，可能有助于更完全的再内皮化，减少支架血栓发生率。

早期支架血栓预测因子

荷兰支架血栓注册研究及其他研究分析了支架血栓的风险因素。

手术相关因素包括：

支架偏小（undersizing）

术后支架覆盖不完全

支架过长

术后血流量较低（0~3级TIMI血流标准：＜3）

病变血管因素包括：

犯罪血管近端及远端均出现病变

分叉病变

患者相关因素包括：

左室射血分数较低

糖尿病

外周动脉疾病

较早停用氯吡格雷

抗血小板药物作用机制

血小板激活、聚集及血栓形成的不同通路具有协同作用，不同的抗血小板药物能够抑制这些通路，弥补彼此的不足，而且具有累加效应（图1、表1）。

图1  抗血小板药物作用机制

表1  现有抗血小板药物

为何需要双抗治疗？

阿司匹林疗效很好，氯吡格雷则更好。阿司匹林在冠心病与非冠脉动脉粥样硬化性血管疾病一级和二级预防中的作用已经得到了验证。CAPRIE试验发现，氯吡格雷单药治疗在动脉粥样硬化性血管病患者中的效果优于阿司匹林单药。

植入支架后短期双抗优于短期华法林

术后早期血栓并发症是支架的局限性所在，现有抗凝方案无法有效预防这类血栓。ISAR试验发现阿司匹林加噻氯匹定（一种早期P2Y12抑制剂）能够明显减少30天时的主要心脏、出血及血管事件，此后又有两项试验证实了这一发现。

STARS也证实了阿司匹林加噻氯匹定的效果，30天时双抗组支架血栓发生率明显低于其他两组，其出血率高于阿司匹林单药组，但与阿司匹林加华法林组相似。

在部分情况中，长期双抗是有益的。CURE试验发现，非ST段ACS患者接受氯吡格雷加阿司匹林治疗3~12个月后主要终点（心源性死亡、非致死性心梗或卒中）发生率明显降低。PCI亚组经双抗治疗后有相似获益。PCI前预治疗（氯吡格雷加阿司匹林）10天及继续治疗9个月可减少主要不良心血管事件。

CREDO试验发现氯吡格雷加阿司匹林可显著减少PCI后1年时的死亡、心肌梗死或卒中事件。CLARITY-TIMI试验发现了氯吡格雷加阿司匹林治疗在STEMI溶栓中的优势，加用氯吡格雷不仅能够改善梗死相关动脉的畅通，还能减少缺血并发症；在接受PCI的患者中，氯吡格雷预治疗与术前及术后缺血并发症明显减少相关。两组出血并发症无显著差异。COMMIT/CCS 2试验也表明，STEMI患者进行双抗治疗（氯吡格雷加阿司匹林）可以获益，明显减少再梗死、死亡或卒中及全因死亡等终点。

CHARISMA试验表明，氯吡格雷加阿司匹林较单用阿司匹林并未给稳定性血管病（二级预防）或有风险因素（一级预防）的患者（近期无ACS事件或PCI）带来获益。尽管一级预防组并无获益，但动脉粥样硬化性心血管疾病亚组（12153/15603例）可以从双抗治疗获益。在27.6个月随访中，该亚组的绝对风险整体下降1.5%；这些获益在既往心梗、卒中或外周动脉疾病患者（n=9478）中更加明显，相对风险降低为17.1%（P = .01）。这与CURE试验中的风险降低情况相似，且两项研究中的大出血及颅内出血事件无明显增加，双抗组轻微出血有所增加。CHARISMA试验中氯吡格雷加阿司匹林组与安慰剂加阿司匹林组严重出血发生率无明显差异（相对风险1.25, 95% CI 0.97–1.61, P = .09）。

PEGASUS-TIMI 54试验发现，替格瑞洛（60或90mg）加低剂量阿司匹林可为1~3年前发生过心梗的稳定性冠心病患者带来获益。双抗组的缺血性主要有效终点（心血管死亡、心梗与卒中复合终点）发生率均明显低于单用阿司匹林组；与此同时，两个双抗组的TIMI严重或轻微出血及需输血或停药的出血事件明显增加，但致命性出血及非致命性颅内出血发生率无明显升高。虽然该研究发现加用替格瑞洛可明显减少缺血终点，但双抗组出血也明显增加。

评论  因此，无论是有无PCI的ACS患者或稳定性冠心病患者，双抗治疗较单用阿司匹林都能改善其预后并减少缺血并发症，对PCI后ACS（CURE试验）患者的获益可持续1年。

剂量推荐

表2总结了美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南对NSTEMI患者抗血小板治疗的用药剂量推荐，表3是对STEMI患者的用药推荐总结。

表2  ACC/AHA指南对NSTEMI患者抗血小板推荐

表3  ACC/AHA指南对STEMI患者抗血小板推荐

PCI后短期治疗效果如何？

ACC/AHA推荐，植入药物涂层支架后至少双抗12个月，出血并发症较多或出血高危者可缩短双抗时程。SECURITY、EXCELLENT、OPTIMIZE与RESET试验均证实，短期治疗的效果并不劣于标准时程治疗。

延长治疗会更好吗？

PRODIGY试验对比了6个月与24个月双抗治疗在PCI（裸金属支架、第一代药物涂层支架或第二代药物涂层支架）患者中的疗效，结果发现两组患者的主要结局无明显差异。其他双抗治疗时程研究包括DAPT、ARCTIC-Interruption与DES-LATE试验，ARCTIC-Interruption与DES-LATE试验更早，但未发现延长双抗的获益；而近期的DAPT试验则发现了获益。本文作者认为，造成这些差异的原因可能是不同研究中受试者所用支架类型比例不同，而且各研究所用抗血小板药也不完全相同。应用抗栓或抗血小板药物时最重要的考虑因素是平衡缺血有效性及出血风险。

平衡风险与获益

现有证据明确显示，双抗治疗可减少血栓导致的冠脉缺血并发症。3项大规模试验（DAPT、PEGASUS与CHARISMA的二级预防亚组）发现，双抗治疗对ACS或植入药物涂层支架者的保护性效果可随着延长治疗而继续存在。这些获益可能与药物对犯罪及非犯罪血管的作用有关，提示双抗治疗能够预防动脉粥样硬化进展和未来斑块破裂事件。

对缺血事件的保护作用是以出血风险增加为代价。目前很少有基于缺血 vs 出血风险指导双抗治疗的成功案例，因为部分缺血风险因素同样能够预测出血风险。一些间接对比研究显示，延长氯吡格雷治疗可能优于替格瑞洛或普拉格雷。

部分患者可能有明显的出血高危因素，例如需行外科手术、抗凝治疗或曾发生出血并发症或复杂出血事件。数据显示这类患者应在6个月时终止双抗治疗，植入二代药物涂层支架的出血极高危者甚至可在3个月时停止双抗。