诺和锐的临床应用
诺和锐的结构和作用特点
目前临床应用的胰岛素可分为短效、中效、长效、混合、速效和超长效等。皮下注射常规人胰岛素药代动力学特性不符合生理状态下胰岛对进食食物的反应,对控制糖尿病患者的餐后血糖不理想。造成这种胰岛素达峰缓慢的原因部分是由于在胰岛素瓶中和皮下组织中胰岛素分子之间自我联合形成六聚体,导致胰岛素从皮下注射部位吸收进入血循环的时间延迟所致。且胰岛素吸收的速率与胰岛素自我联合的程度成负相关。1992年,Drejer等发现胰岛素B链28位上的脯氨酸残基在胰岛素二聚体形成中具有关键性作用,改变这一关键位置的结构可以改变胰岛素的药代动力学特点。
上世纪90年代末,Novonordisk公司成功应用基因重组技术合成了新型速效胰岛素类似物aspart,又称Novorapid、诺和锐,通用名为门冬胰岛素,是以baker酵母菌为宿主,采用重组DNA技术将常规人胰岛素B链上第28位的脯氨酸由门冬氨酸替代,由于门冬氨酸的负电荷与其他阴性氨基酸的负电荷产生“负-负”排斥作用,阻止了胰岛素单体或二聚体的自我聚合。这一简单的处理使经皮下注射后的吸收动力学显着改善,使浓度曲线更加类似于进餐时的生理状态。皮下注射后5～15分钟内迅速起效,45分钟达蜂,吸收快于以同样方式给药的常规人胰岛素,更快达到更高的最大血药浓度,较快地回复到基线水平。本品与天然常规人胰岛素在其他方面完全相同,与胰岛素受体的亲和力、受体亲和和分离速度及体内的药物效能均与常规人胰岛素相似,生物利用度、血浆清除率与常规人胰岛素相比没有明显差异。Aspart于1999年获准在全球范围内进行临床应用。
诺和锐的优势
诺和锐与普通常规人胰岛素相比,有诸多益处,其药理作用能更好地模拟正常人餐时胰岛素分泌模式,是目前较为理想的餐后高血糖控制药,促使胰岛素的给药方式更趋完善。主要有以下特点:
1.吸收快,避免了常规人胰岛素的起效时间需30～60分钟,必须餐前30分钟给药的缺点,餐前、餐后皮下注射均有快速降血糖作用,使用方便,治疗依从性好。
2.起效迅速,峰效应早,最大降糖效应与餐后高血糖浓度一致,更好的控制餐后血糖升高;另外,注射时间随意,便于灵活应用,如根据进餐的需要及在餐后追加使用。
3.峰效应提前,作用时间短,降低血糖后很快回复到基础状态,减少了发生餐前和夜间低血糖发作的数量,尤其有益于那些努力将血糖控制在正常水平,冒着夜间低血糖发作风险的病人。
4.与常规人胰岛素相比,注射部位的吸收比较稳定,各体内和个体间的变化较小,吸收的变异度有很大改善;另外,常规人胰岛素注射剂量较大时,可在皮下形成储存,疗效与持续时间难以预计,而诺和锐极少出现类似现象。
诺和锐的临床应用
速效胰岛素类似物诺和锐可用于胰岛素泵(CSII)中,也可以和中长效胰岛素或长效胰岛素类似物联合用每日多次注射(MDII),用作餐前冲击治疗,控制餐后血糖水平。根据药代动力学资料,诺和锐注射后起效时间为5～15min,模拟一相胰岛素分泌,无论在餐前、餐时还是餐后注射,降糖效果类似,方便患者使用。且餐后使用还有利于患者根据进餐量的多少,调节注射剂量。由于其高峰时间与餐后血糖高峰时间一致,更好的发挥降糖效果。
近年来,Novonordisk公司新开发出Aspart30,是一种由诺和锐和中效胰岛素类似物的组合物制成的预混剂型,由30%的可溶性门冬氨酸胰岛素和70%的鱼精蛋白结晶体门冬氨酸胰岛素组成。既保留了诺和锐作用快速的特点,又可使其作用持续时间较长。胰岛素最大血药浓度是可溶性常规人胰岛素的2倍以上,高峰更加接近期望的内源性胰岛素曲线,因而能更好的改善餐后血糖控制。当患者使用1日两次方案餐前即可注射时,Aspart30对餐后血糖控制更佳,且不增加低血糖危险。
1.在1型糖尿病中的应用研究表明,联合使用NPH或长效胰岛素类似物作MDII治疗,速效胰岛素类似物组与常规人胰岛素组比较,能提供更好的餐后血糖控制及改善HbAlc水平,并能更好的阻止和延缓并发症的发生。几乎所有的临床研究结果均表明,1型糖尿病患者使用CSII比MDII治疗效果好。因此,对1型糖尿病患者,如果条件许可,应尽量采取CSII治疗。目前,临床倾向于在CSII治疗中选择速效胰岛素类似物如诺和锐等取代常规胰岛素。多数临床研究表明,在CSII中使用速效胰岛素类似物与常规胰岛素相比,对餐后血糖控制较理想,对HbAlc的改善作用亦优于常规胰岛素,且胰岛素用量较少,发生严重低血糖的危险性较小。
2.在2型糖尿病中的应用 对于需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者,无论是选择CSII还是MDII,胰岛素类似物的治疗效果均较常规胰岛素好。
3.儿童 目前,关于在儿童中使用胰岛素类似物的报道还比较有限。目前还没有在儿童体内进行的胰岛素类似物的药代动力学研究,只有一个研究指出使用胰岛素类似物夜间体内的胰岛素水平要低于使用NPH。
4.孕妇 目前,尚无孕妇接受胰岛素类似物治疗的前瞻性、随机、双盲临床实验报道。回顾性研究结果表明,诺和锐是目前对孕妇使用的最安全的胰岛素类似物,不通过胎盘进入胎儿体内。
总之,速效胰岛素类似物诺和锐的药动学和药效学特性,比较传统胰岛素制剂更接近于正常状态下内源性且胰岛素,拟似餐时1相胰岛素分泌,为有效、安全的糖尿病强化治疗提供了理论依据。且对于糖尿病患者而言,较常规胰岛素有较低的餐后血糖,显着的降低夜间低血糖发作,更大的灵活性来适应进餐的需要及可餐后追加应用等优点,使得速效胰岛素类似物诺和锐在糖尿病患者中越来越受青睐。
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